Jennifer była uczennicą szkoły średniej Norwell High School. Po jej ukończeniu rozpoczęła naukę w Emerson College w Bostonie. Następnie kontynuowała edukację w American Academy of Dramatic Arts w Nowym Jorku.

Pierwsze kroki w zawodzie aktorki Coolidge stawiała grając liczne role drugoplanowe w filmach komediowych oraz niewielkie role telewizyjne. Za jej debiut aktorski uważa się występ w serialu The Masseuse w roku 1993. Wczesna kariera Jennifer to też udział w filmach A Bucket of Blood (1995), Plump Fiction (1997, parodia Pulp Fiction) oraz A Night at the Roxbury (1998).

Rok 1999 okazał się dla aktorki przełomowy i przyniósł jej rolę Jeanine Stifler (Matki Stiflera) w filmie American Pie. Film stał się wielkim przebojem i zarobił na całym świecie ponad 200 milionów dolarów. Dwa lata później Coolidge wystąpiła w kontynuacji filmu – American Pie 2.

Kolejnym hitem z udziałem Jennifer była Legalna Blondynka (2001). Film ten doczekał się też kilku kontynuacji (Legalna Blondynka 2, Amerykańskie wesele), ale nie zebrały one już tak wielu pozytywnych recenzji. Wzięła udział w takich produkcjach jak: Testosteron (2003), A Cinderella Story (2004).

Przez dwa lata brała udział w serialu komediowym NBC, Joey. Pojawiła się w jednym odcinku serialu Przyjaciele oraz w Seksie w wielkim mieście. W dowód uznania za jej artystyczne dokonania została zaproszona do elitarnej Amerykańskiej Akademii Sztuki i Wiedzy Filmowej.

Pierwszym filmem, w którym Jennifer zagrała rolę pierwszoplanową, był Epic Movie (2007). Film spotkał się z mieszanym odbiorem i nie uzyskał dobrych recenzji. Krytycy podkreślali jednak udany występ Jennifer. Wśród najważniejszych ról aktorki należy wymienić: ExTerminators (2009), Beauty and the Briefcase (2010).

Coolidge występowała też w stand-upach. Była prowadzącą program Kobiety w filmie. Przyniosło jej to duży sukces i pozwoliło wyruszyć w trasę z występami. Użyczyła swojego głosu w kilku produkcjach, jak np. The Emoji Movie. Jej ostatnie zawodowe sukcesy to komedia Like a Boss (2020) i serial White Lotus (2021). Zagrała w dwóch produkcjach Netflixa: Single All the Way i The Watchers. Coolidge ma też na swoim koncie kilka ról teatralnych. Jest zdobywczynią kilku nagród branżowych, w tym dla najlepszej aktorki drugoplanowej.