Urodził się w Dayton w stanie Ohio jako siódme dziecko z dziesięciorga irlandzkiej imigrantki Mary-Ann i hiszpańskiego pracownika Francisco Estéveza Martíneza. Został wychowany w wierze katolickiej.

Ukończył Chaminade High School w Dayton, a następnie udał się do Nowego Jorku i rozpoczął karierę aktorską, jak jego idol James Dean.

W grudniu 1961 wziął ślub z Janet Elizabeth Templon. Mają razem czwórkę dzieci, które także są aktorami: Emilio, Ramon, Charlie oraz Renee.

Martin Sheen ze względu swoje hiszpańskie imię wybrał angielski pseudonim artystyczny, aby nie być dyskryminowanym. Imię Martin wybrał ze względu na reżysera castingu CBS, Roberta Dale’a Martina, a nazwisko Sheen przyjął na cześć pisarza i publicysty arcybiskupa katolickiego Fultona Johna Sheena.

W późnych latach 50. XX wieku dołączył do grupy teatralnej Juliana Becka i Judith Maliny. Występował z nią w latach 1959-1961, można było zobaczyć ich razem m.in. w przedstawieniu „The Connection”.

Na Broadway trafił 1964 roku, gdzie występował w spektaklu „Never Live a Pretzel Factory”.

Na wielkim ekranie zadebiutował rolą w dreszczowcu Larry’ego Peerce „Incydent” z roku 1967, w którym zagrał u boku Tony’ego Musante, Beau Bridgesa, Ruby Dee, Donny Mills i Thelmy Ritter.

Rok później wystąpił w ekranizacji powieści Franka D. Gilroy „Róże w tytule” z Patricią Mills i Jackiem Albertsonem.

W 1967 roku odniósł sukces sceniczny w tytułowej roli nowoczesnej wersji „Hamleta” na off-Broadwayu.

W 1969 roku została wydana przez „The Public Theatre” jego sztuka „Down the Morning Line”, którą napisał pod pseudonimem Ramon G. Estevez.

Pojawił się gościnnie w wielu serialach w tym: „Mission: Impossible” z 1969 roku, „Hawaii Five-O” z 1970 roku, „Columbo” z 1972 roku. Zagrał też postać porucznika Dobbsa w czarnej komedii „Paragraf 22”.

W latach 70. zaczął promować młodych mężczyzn, którzy się buntują i gardzą konwencjami społecznymi. Taką też rolę zagrał w dramacie kryminalnym „Badlands” z 1973 roku, gdzie wcielił się w rolę nieobliczalnego, niedojrzałego i niebezpiecznego Kita.

Przełomem w jego karierze okazała się rola w dramacie wojennym „Czas apokalipsy” z 1979 roku, gdzie wcielił się w rolę kapitana Benjamina L. Willarda.

W roku 1995 został odznaczony Orderem Chorwackiej Jutrzenki.

W całej swojej karierze otrzymał wiele nagród i wyróżnień, w tym m.in. Emmy w kategorii najlepszy gościnny występ w serialu komediowym - aktor (za rolę w serialu „Murphy Brown” z 1988 r.), Złoty Glob w kategorii najlepszy aktor w serialu dramatycznym (za rolę w serialu Prezydencki poker z 1999 r.) czy ALMA Award w kategorii najlepszy aktor telewizyjny (2001 r.).