Kiedy Charlene miała dwanaście lat, jej rodzina wyemigrowała do RPA. Ojciec, Michael Wittstock, urodził się w 1946 roku i pracował jako kierownik sprzedaży. Jej matka, Lynette Wittstock (1959), jest emerytowaną instruktorką pływania. Państwo Wittstock mają również dwóch synów: Garetha (1982), technika komputerowego, i Seana (1983), przedstawiciela handlowego.

Już w bardzo młodym wieku Charlene Wittstock rozwinęła pasję pływacką, a w 1996 roku, w wieku 18 lat, wygrała Mistrzostwa Południowej Afryki. W 2000 roku jej drużyna zajęła piąte miejsce na igrzyskach olimpijskich w Sydney. W tym samym roku Charlene zdobyła złoty medal na 200 m stylem grzbietowym na międzynarodowych zawodach pływackich Mare Nostrum w Monako. Wtedy też po raz pierwszy spotkała księcia Alberta, który przewodniczył międzynarodowym zawodom.

W 2002 roku Wittstock zdobyła trzy złote medale na mistrzostwach świata w pływaniu (2 razy w konkurencji 200 m stylem grzbietowym, raz w 100 m stylu grzbietowym), a w zawodach pucharu świata w latach 2000-2004 łącznie 23 medale. Należą do niej również rekordy: np. we wrześniu 2002 roku w Igrzyskach Wspólnoty Narodów w Manchesterz ustanowiła rekord swojego kraju na dystansie 50 metrów stylem grzbietowym (29.18).

Charlene Wittstock planowała wziąć udział w igrzyskach olimpijskich w Pekinie (2008), ale niestety nie zakwalifikowała się do zawodów – prawdopodobnie przez 18-miesięczne wyłączenie z zawodów w związku z kontuzją ramienia. Charlene zaprzestała startów i zakończyła karierę pływacką.

Charlene i Albert poznali się na zawodach pływackich (2000 rok), a pierwszy raz wystąpili razem publicznie w 2006 roku, kiedy to Wittstock towarzyszyła księciu podczas zimowych igrzysk olimpijskich w Turynie w czasie ceremonii otwarcia i zasiadała na trybunach podczas rozgrywek. Odwiedzili też razem wioskę olimpijską.

Zaręczyny zostały ogłoszone 23 czerwca 2010 roku. Panna Wittstock poślubiła księcia podczas ceremonii cywilnej 1 lipca 2011 roku w Sali Tronowej Pałacu w Monako. Ceremonia religijna odbyła się 2 lipca 2011 na dziedzińcu Pałacu Książęcego. Charlene uzyskała tytuł Jej Książęcej Wysokości Księżnej Monako.

Dorastanie w Afryce zwiększyło u Charlene Grimaldi świadomość problemów związanych z dzieciństwem. Przez cały okres swojej kariery udzielała lekcji pływania dzieciom z biednych rodzin. Często towarzyszyła Jego Najjaśniejszej Wysokości w jego podróżach, aby wspierać działania charytatywne. Regularnie bierze udział w zbiórkach pieniędzy na rzecz organizacji charytatywnych, takich jak amfAR.

Od 2010 roku związana jest z Nelson Mandela Foundation, a w 2011 r. J.S.H. Księżna Charlene została mianowana Globalnym Ambasadorem Olimpiad Specjalnych. Wspiera również Giving Organisation Trust, grupę południowoafrykańskich organizacji charytatywnych, które zajmują się takimi kwestiami, jak AIDS wśród dzieci z ubogich rodzin, czy ochrona środowiska. We wrześniu 2016 roku uczestniczyła w Światowym Dniu Pierwszej Pomocy w Genewie, jako ambasador tego wydarzenia.

Założyła również swoją własną fundację: Fundacja Księżnej Charlene z Monako zajmuje się promowaniem zasad bezpiecznego zachowania w wodzie i nauką udzielania pierwszej pomocy.

Surfowanie jest jednym z jej ulubionych sportów, podobnie jak wędrówki po górach. W wolnych chwilach czyta biografie i poezję ludową twórców z Południowej Afryki. Interesuje się sztuką współczesną.